数学・数理科学と共に拓く豊かな未来 数学・数理科学と諸科学・産業の恊働による研究を促進するための「議論の場」を提供
項目 内容
研究集会等の名称 「応用トポロジーとシステムバイオロジー：数理医学の新たな挑戦」
該当する重点テーマ ビッグデータ、複雑な現象やシステム等の構造の解明
キーワード がん組織 、ホモロジー画像診断 、ボロノイ図 、土壌診断・合金組織分析 、パーシステントホモロジー群 、パラメータ・ネットワーク・磁場源同定スキーム 、疾患システムバイオロジー 、遺伝子ネットワーク 、ベイジアンネットワーク 、阻害剤・薬剤耐性モデリング
主催機関
  • 日本応用数理学会数理医学研究部会
運営責任者
  • 鈴木 貴
開催日時 2013/02/22 10:40 ～ 2013/02/23 17:00
開催場所 2013年2月22日（金）大阪大学豊中キャンパス待兼山会館 豊中市待兼山町1-15、2013年2月23日（土）ホテルラフォーレ新大阪 大阪市淀川区宮原1-2-70 (TEL) 06-6350-4441
最終プログラム 2月22日（金）大阪大学豊中キャンパス待兼山会館 会議室
http://www.osaka-u.ac.jp/ja/access/toyonaka.html

1040-1200 鈴木貴（大阪大学基礎工学研究科）
「数理細胞生物学の方法」
パスウェイネットワーク分析, トップダウン・ボトムアップ・メゾスケールモデリングとハイブリッドシミュレーション, ホモロジーを用いた画像診断の3つの項目について, これまで開発してきた数理細胞生物学の方法と応用例を紹介する.

1320-1400 平岡裕章（九州大学マスフォアインダストリ研究所）
「タンパク質構造とトポロジー」
本講演ではタンパク質の構造解析へパーシステントホモロジー群を応用する最近の試みについて報告する. タンパク質のファンデルワールス球体モデルは, 半径の増大列からフィルトレーションを誘導するが、そのパーシステントホモロジー群を調べることでロバストな空間構造を抽出することが可能となる. これにより, タンパク質のいくつかの物性値をトポロジカルに特徴づけることが可能となる. これらの話題をサーベイし, また時間が許せば, その他の応用についても紹介する予定である.

1420-1500下川航也（埼玉大学・理工学研究科）
「結び目理論の分子生物学への応用--部位特異的組み換えのタングル解析---」
Application of knot theory to molecular biology
--Tangle analysis of site-specific recombination---
この講演では、結び目理論を応用し分子生物学の問題を解析する. 結び目や絡み目の変形であるタングル手術の特徴付けを行い, その結果をDNAの部位特異的組み換え酵素のメカニズムの解明に応用する. 特に, Xer-dif-FtsKシステムによるDNA絡み目の解消経路の特徴付けを議論する.
In this talk we apply knot theory to solve problems of molecular biology. We give characterizations of tangle surgeries between some classes of knots and links. Using these results we characterize mechanisms of DNA unlinking by site-specific recombination system Xer-dif-FtsK.

1530-1600 short communications
Rouzimaimaiti Muhemuti (Osaka University)
「腫瘍細胞浸潤に関する数理モデリング」
癌は特に先進国において死因の上位であり, その治療や基礎研究が積極的に展開されている. 例えば血管内皮細胞因子(VEGF)を阻害し, 新しい血管の形成を抑制する研究が, 既に治療で応用されている. そこでは新しい血管の形成を抑制し, 血管からの酸素補給をカットすると癌細胞が一定の大きさ以上に成長することができなくなることが報告されている. 癌細胞の浸潤性を抑制する研究も主要なもののひとつである. 癌細胞の膜上には浸潤突起 (Invadopodia) と呼ばれる細くて長い突起があり, この浸潤突起が周囲の ECM (細胞外マトリックス) を分解することが浸潤を起こす引き金であることがわかっている. 本研究では癌細胞が浸潤能を獲得するメカニズムの解明を目的とした. 特にアクチン重合, ECM 分解および ECM リガンドによる MMP (マトリックスメタロプロテアーゼ) の活性化による, 細胞内外の分子の相互作用が浸潤突起の形成にどの程度影響を与えているのかについて数理モデルを用いて検討した. その結果, フィードバックの揺らぎによって浸潤突起の局所化が実現されること, 信号による MMP の活性化が浸潤突起の形成に重要な役割を果たしていることがわかった.
Minerva Dhisa (Osaka University)
「Pathway analysis of activating MMP2 by MT1-MMP」
Cancer is known as the worst death cause in the world. Every single person in the world has the probability of having cancer diseases in their body. The person who has cancer in his/her body must struggle from the disease by any medical treatment such as chemotherapy or any other therapy. Before trying to apply the treatment to the patients, it will be better to study the behavior and mechanism in cancer itself. Knowing the process of cancer can help us to prevent people from getting cancer disease and to pick the best treatment to cure cancer patients. MT1-MMP (membrane type 1 matrix metalloproteinase) is known as a substrate that exists in cancer cell which play an important role in cancer cell invasion. Invasion is one of the processes in metastasis, which gives the cancer cells the ability to travel to distant organ by entering blood circulation. MT1-MMP works with other two substrates exist in ECM (extracellular matrix), TIMP2 (metallopeptidase inhibitor 2) and proMMP2 (pro matrix metalloproteinase 2), to produce the complex that has the ability to degrade the ECM, the first step in the process of metastasis. This complex is then believed that causes the cancer. Hence the study of this complex will benefit researchers to help in preventing and curing patients from cancer. The mathematical model of this complex process is constructed in the Ichikawa Pathway Model by Prof. Ichikawa. The analysis and simulation of this model is now being studied by several researchers. Especially for the study of inhibition of the complex that causes cancer.
1610-1630 質疑応答

2月23日（土）ホテルラフォーレ新大阪 19F カンタベリー
http://www.laforethotels.com/shinosaka/access.html

0930-1030 田中博（東京医科歯科大学難治疾患研究所）
「システム分子医学の現状と将来」
疾病の基底を細胞内外の「分子ネットワーク/パスウェイの歪み」から理解するシステム分子医学の概念がゲノム/オミックス医療の根本を変えつつある. 講演では分子ネットワーク病態学の見地から、東北メディカルメガバンクなどのゲノムコホート研究における遺伝子・環境相互作用解析研究の現状、先制医療における発症リスク解析や疾患重症化抑制など, 最近のゲノム/オミックス医療の研究トピックスを論じる. 最後にがんの転移機序をEpigenetic landscapeでのアトラクター遷移として捉えるがん複雑系生物学について述べ、また創薬に関するシステム薬理学についても触れる.

1050-1130 篠原久明（理化学研究所免疫・アレルギー科学総合研究センター）
「B細胞の運命を決めるシグナルの‘スイッチ’機構」
B細胞の抗原受容体から誘導されるシグナルは, 機能・増殖・分化・生存を決定します. このシグナルに異常が生じると, 様々な疾患が誘発されることが分かっています. 最近, 私は定量的な実験によりB細胞の活性化を「スイッチ」のように制御するシグナルの機構を明らかにしました. また, この機構の反応速度論的モデルを構築することにより得られた結果について紹介したいと思います.

1150-1210 齋藤卓（大阪大学基礎工学研究科）
「膜微小ドメインへの局在化を介したシグナル伝達制御機構」
がん遺伝子Srcは, 単体で形質転換（増殖能の増加や浸潤・転移能の獲得などの細胞機能の変化）を起こす分子として特定されている重要な遺伝子である. Srcは, 膜直下に局在する非受容体型のチロシンキナーゼであり, がん化した細胞で過剰発現し, 様々な細胞内シグナル伝達に関わっている. また, Srcは, 脂質ラフトと呼ばれる細胞膜の特殊な微小領域への局在化を介して制御が行われることが最近わかってきた. 本研究では, この現象に対して数理モデルを用いて検証することを目的とし, 分子細胞生物学実験と数理モデルを組み合わせた定量的な解析を行う.

1320-1400 洪実（慶応義塾大学医学部）
「幹細胞の遺伝子ネットワーク」
細胞のアイデンティティは, 遺伝子のネットワークによって決定されていると考えられている. 従って, 再生医療で必要とされる多能性幹細胞を自由自在に分化させる技術の開発には, 遺伝子のネットワークの構造と動態の詳細な理解が必要である. そのために, 私達の研究室では, 多数の転写調節因子に1つずつ摂動を加え, それが全遺伝子の発現パターンにどのような影響を及ぼすかを, 時間軸を考慮しつつ網羅的に解析してきた. 本講演では, 実験科学的アプローチとともに, 情報数理科学的アプローチについても議論する.

1420-1500 下平英寿（大阪大学基礎工学研究科）
「ネットワーク構造の統計数理」
ネットワーク構造やその生成メカニズムに関する推定が様々な分野で行われている．そのランダムネスを評価する方法や可視化について議論したい．たとえば，遺伝子発現データから推定した制御ネットワークやクラスターがどの程度信頼できるかを評価したり，既知のソーシャルネットワークの構造を生成するような確率モデルの統計的推定を扱う．

1500-1530　コーヒーブレイク

1530-1630 パネル討論「応用トポロジーの可能性 ? 工学・農学から医学まで」
司会：鈴木貴
パネラー：四方義啓（名古屋大学名誉教授）平佐知典（鹿児島大学理工学研究科）後藤明輝（秋田大学医学系研究科）

主催：日本応用数理学会数理医学研究部会
責任者：鈴木貴（研究部会主査）
事務担当：井内裕子 iuchi@sigmath.es.osaka-u.ac.jp
　　　　　参加者はメールにて事前登録して下さい
（井内宛にお名前・所属・参加日をご連絡下さい）
参加者（総数、内訳） （総数59, 内訳：数学22, 数理科学10, 統計科学8, 情報科学6, 生理・医学7, 企業5, 官公庁1）
当日の論点

数理的視点を導入した生命機能研究の現況, また将来の可能性と方向性について, 応用トポロジーとシステムバイオロジーに焦点を絞って討論した. この2つの数理的方法は, いずれも複雑な生命現象を支配している原理を広範に柔らかく定式化する. 最近は特に, 遺伝子組み換え・タンパク分子空間構造・遺伝子発現制御ネットワークの解析や, ゲノム・オミックスなどにおいて, 医学研究や医療への貢献が大きい. その一方, 数理医学では生命イベントを限定し, 可能な限り公理的な設定をおいたモデリングによって, ピンポイントの予測を導き出すという方法もとられている. ホモロジーによる画像診断や質量作用の法則を用いた基幹パスウェイ分析は, 後者の顕著な成功例である. 本来数理医学は数理的方法による医学研究であり, 同時に新しい数学の構築を促すことを目的とするもので, 様々なアプローチを開発するとともにその適切な適用範囲のコンセンサスを構築することも大切な使命である. 今回の研究会では情報科学と統計科学の視点や経験を踏まえ, 網羅的・統計的・決定論的方法の特色, 有効な適用範囲・得られた知見を検証し, 相互の融合や越境が可能であるかどうかを模索した
研究の現状と課題（既にできていること、できていないことの切り分け）

現代の基礎医学研究は細胞や分子の動態分析を基盤にしている. とりわけ腫瘍が形成され転移するまでの複雑な経路や, 癌細胞に浸食された組織の微細形状の診断は, 医学的に重要であるばかりでなく, 数学的にも興味深く, 様々な手法の適用・開拓が試みられている. 数理的には連続場・パスウェイ・ネットワーク・トポロジーの4つのカテゴリーからのアプローチがあり, 数学・医学双方で成果が得られている. 当日報告, 討論された話題は次の通りである

  1. 粒子密度を時空での場として記述する研究では, サブセルレベルで出現する浸潤突起形成と細胞極性の2つの生理学的現象について, それぞれ自由境界と質量保存という数理的要因が取り上げられている. 実験による知見に基づくモデルを検証し, 曲率による自由境界の動力学や双対的な変分構造の下での力学系（大域的なチューリングパラダイム）が明らかにされている
  2. 基幹パスウェイでは, 細胞レベルで観察される3つの生命動態イベントについて, 数理モデルと実験の共同研究が実施されている. 最初はがん細胞の浸潤初期過程において細胞膜を介した細胞内外の分子の相互作用のなかで実現される基底膜分解酵素活性化過程に関するものである. この研究ではこれまで3次元（空間2, 時間1）数理シミュレーションと精密な細胞生物学実験であるFRAP法によって, MT1-MMPターンオーバーが発見されるという顕著な成果を生んでいる. 今回は, 特に質量作用の法則に基づいて生物学シナリオを翻訳する公理的な方法論と, 質量保存と反応系の分類による数学解析の妥当性, また他のイベントへの適用の可能性を議論した. 2つ目は, 細胞の機能・増殖・分化・生存を決定するB細胞の抗原受容体から誘導されるシグナルに関するものである. このシグナル伝達の異常は様々な疾患と関わっているが, 定量的な実験とフィートバックループを統合した数理モデルによってデジタル的なスイッチによる制御を明らかにすることができた. 3番目はがん遺伝子Srcの膜微小ドメイン（ラクト）への局在化を介したシグナル伝達制御機構についてである. Srcは, 単体で形質転換（増殖能の増加や浸潤・転移能の獲得などの細胞機能の変化）を起こす分子として, 最初に特定されたがん遺伝子である. Srcは膜直下に局在する非受容体型のチロシンキナーゼであり, がん化した細胞で過剰発現し, 様々な細胞内シグナル伝達に関わっている. CskはこのSrcの活性化を制御する分子で, そのCskを膜付近にリクルートするのがCbpである. しかし最近の実験ではCbp自身がSrcを抑制し, その役割は脂質ラフトと呼ばれる細胞膜の特殊な微小領域への局在化と関わっていることが明らかになっている. Cbpのこの2面性を理論的に解明するため, コンパートメントを用いた数理モデルを構築して予測をたて, 実験によって検証する試みが計画されている.
  3. ネットワーク研究では, システム分子医学が疾病の基底を細胞内外の「分子ネットワーク/パスウェイの歪み」ととらえ, 医療の根本を変えつつある. 特に発展しているのが遺伝子・環境相互作用解析や先制医療における発症リスク解析や疾患重症化抑制である. 実験では転写調整因子の人為的制御を目的として, 多数の転写調節因子に1つずつ摂動を加え, それが全遺伝子の発現パターンにどのような影響を及ぼすかが, 時間軸を考慮しつつ網羅的に解析されている. 一方統計的推定では, 様々な分野で行われているネットワーク構造やその生成メカニズムに関する推定のランダムネスを評価する方法や可視化が議論され, 遺伝子発現データから推定した制御ネットワークやクラスターがどの程度信頼できるかを評価し，既知のソーシャルネットワークの構造を生成するような確率モデルを構築している
  4. 位相的指標は理論としては古典的であるが, ソフトが開発されたのは最近のことである. それにもかかわらず様々な分野で威力を発揮し, 応用トポロジーという新しい研究分野を開拓していることは注目される. ボロノイ図を用いた画像の位相解析は土壌や合金強度評価に適用され, 農学や工学で良好な結果が報告されている. またパーシステントホモロジーを用いたタンパク質構造解析ではロバストな空間構造を抽出することが可能であることも実証されている. 通常はホモロジー群の係数は整数であるが, 例えば1変数多項式環にするとキャビティのパーシステンシーを指標化することができる. タンパク質のファンデルワールス球体モデルは, 半径の増大列からフィルトレーションを誘導するので, そのパーシステントホモロジー群を調べてロバストな空間構造を抽出する仕組みである. また結び目理論を応用して, 遺伝子組み換えのメカニズムを解明する研究も進んでいる. 結び目や絡み目の変形であるタングル手術の特徴付けを行って, DNAの部位特異的組み換え酵素のメカニズムが解明され, 特に, Xer – dif - FtsKシステムによるDNA絡み目の解消経路について成果が得られている. 大腸がんに代表される高分化型腺がんの画像診断ではホモロジー計算が有効であることが臨床で実証されている. 見逃しのない, 大量・高速・正確な検査法として事業化も図られ, 染色法を工夫することで偽陽性を改善する技術も開発されている. 成人病は複雑な要因によるもので, 様々な薬をどのように使用することが良いのか, データはあっても裏付けは乏しい. これに対して同じ働きをする薬群を高次元ホモロジーで分類する試みがなされている. 普遍性的な方法とするために理論の確立が期待される. 今回, 画像だけではなく薬効や薬剤耐性に対して位相的同値性の分類が示唆されたことは大きな収穫であった
新たに明らかになった課題、今後解決すべきこと
  1. 基幹パスウェイの研究は, いずれも精密なデータや公理的な手法によって, ピンポイントの予測が実験で的中する結果になっている. その方法の普遍性や適用範囲が明確になる中で, パラメータなど不確定な要因もあり, 統計科学から見た正当性を高めることが課題として指摘され, 具体策について討論した
  2. 複雑系生物学では, 網羅的遺伝子データの因子分析によってがんの転移機序をエピジェネティック地形のアトラクター遷移として可視化する方法が開拓されているが, 提示されたモデルの数学解析は本手法を基礎づける重要な数学的課題となっている. 一方再生医療で必要とされる多能性幹細胞を自由自在に分化させる技術の開発には, 遺伝子のネットワークの構造と動態の詳細な理解が必要である. 研究会では遺伝子発現パターンの膨大な実験データからどのような情報を引き出すか, 生物学的知見とともに, 統計科学・情報科学の基本的な方法を適用する必要があることが指摘され, 具体策を模索した
  3. 組織画像を用いた自動診断法については, 臨床データ分析から低分化型をはじめ, ホモロジーだけでは判断ができない場合もあることが指摘された. 今後診断医が見ているものが何であるのかについてトポロジーの様々な指標を見据え, 数学的に改めて定式化することが必要である
今後の展開・フォローアップ

ボロノイ図やパーシステントホモロジー群の有効性は, これまでがん組織画像検査では検証されてこなかったので研究会を契機とし, 臨床と連携して有効性を吟味する. また, 今回 工学的なCT画像分析という新たな題材を得た. 当面は企業の技術コンサルタントという形で画像を分析し, 状況によっては共同研究を実施したい. 薬効についてはより厳密な定式化を試みる他, 応用トポロジーの数理医学における適用の可能性について広く探索を続ける. 基幹パスウェイ分析については基本技術が確立しつつあり, 他の経路についても応用してみたい. 一方不確定な要因に起因すると思われる分子標的薬開発等に適用する場合の障害については, 統計科学と情報科学の視点を取り入れることで回避できるかどうか基礎研究を進める. とりわけエピジェネティック地形モデルの数学解析は, システムバイオロジーと純粋数学との新しい融合研究であり, 研究会を契機に討論を継続している. 本課題は統計科学・生物学・情報科学・数学にまたがる雄大な方法として, 数理医学の魅力的な題材となった. また今回実験によって提示された膨大な遺伝子ネットワーク情報から, どのような数理的研究が展開できるかどうかという課題についても, 日本応用数理学会数理医学研究部会をプラットホームとして, 研究討論を継続したい. 最後に細胞のシステムバイオロジー研究グループから, 今回の研究会に触発された後継ワークショップの提案があったので, 連絡を取りながら準備を進めていきたい