平成27（2015）年度　一般研究２実施報告書

課題番号	27−共研−2005		分野分類			統計数理研究所内分野分類			a
						主要研究分野分類			3
研究課題名	臨床データに基づく腫瘍の発生・進展モデルの開発
フリガナ 代表者氏名	ニシヤマ ノブアキ 西山 宣昭				ローマ字		Nishiyama Nobuaki
所属機関	金沢大学
所属部局	大学教育開発・支援センター、自然科学研究科
職　　名	教授
配分経費	研究費	40千円		旅　費		40千円		研究参加者数		3　人

研究目的と成果（経過）の概要

　代表的なリンパ球系の腫瘍である慢性リンパ球白血病（chronic lymphocytic leukemia, CLL）では、感染に対する応答不全、自己免疫、炎症反応の昂進など免疫の変調を伴う。CLLの病期の進行とともに炎症の指標である炎症性サイトカインの昂進が認められる。また、CLL患者ではNK細胞、CD4T細胞、CD8T細胞など免疫細胞の細胞数が健常者とは異なり、これらがCLL患者の生存期間の予測因子となることが明らかにされている。このようにCLL細胞の増殖や生存に炎症の昂進や細胞性免疫の変調が関わっていることを示唆する知見が得られている。本研究では、腫瘍の発生・進展に対する炎症の寄与を理解するためのモデルとしてCCLを対象とし、CLLの病態の進展を説明し抗炎症剤の効果を予測できる数理モデルの開発を目的とした。
　CLLを含む白血病の臨床研究での細胞間相互作用に関する知見を数理モデルに組み込むことについて検討した結果、セルオートマトンモデルでは細胞間相互作用を導入した場合、極めて複雑なモデルとなり、またモデルに基づく計算速度の観点からの検討も行った結果、Hill関数により細胞間相互作用を記述する常微分方程式モデルを採用することとした。本研究の計画段階では、病態変化のメカニズムとしてのCLLに特化した細胞間相互作用に関する臨床研究知見を検索したが、本研究を進める過程でCLLばかりでなく骨髄性白血病にも共通する白血病細胞と免疫細胞との相互作用が病態進行、病態制御に関わることが明らかとなった。すなわち、１）白血病細胞とNK細胞、CTL細胞（CD８T細胞）とのPD-1/PD-L1の結合を介したNK、CTL細胞の機能抑制、２）白血病細胞に発現するIDOによる制御性T細胞(Treg)の増殖促進、３）PD-1/PD-L1の結合を介したTregによるNK、CTL細胞の増殖抑制、４）CTL細胞によるTreg細胞の免疫抑制機能のフィードバック抑制、５）Treg細胞由来のIL35による白血病細胞の増殖促進、以上の細胞間相互作用を導入した微分方程式モデルを作成し、モデルに含まれるパラメーター及び３変数（白血病細胞、エフェクター細胞（NK、CTL)、制御性T細胞(Treg)）の初期細胞数に依存するダイナミクスを相空間での軌道を数値積分して求めることにより明らかにした。パタメータに依存した複数の安定定常状態および細胞数変化等外乱による定常状態間遷移の特性を明らかにした。研究計画として予定していた抗炎症剤の効果の検討については現在も検討途上であるが、一部、CTL細胞数の減少およびTreg細胞数の増加を炎症抑制状態と対応させて数値実験を行った。
　一方、白血病患者から得られた末梢血の白血病細胞数および誘導療法および寛解維持療法としての化学療法による治療下における正常血球細胞数の回復過程についての臨床データと上記の数値計算の結果との対応関係を明らかにするために、現在、誘導療法による白血病細胞の消失に要する時間および正常血球細胞の回復に要する時間と寛解・再発および生存時間との関係についてFisher検定、logrank検定を行いつつあり、定常状態の相空間での相対位置と白血病予後とを対応づけることができるかどうかについて今後検討を行う予定である。
　研究計画段階で予定していたヒドラを用いた実験は、研究機器の準備ができなかったため断念したが、この予定していた実験はモデル作成過程で必要となる細胞間相互作用に関する知見を得るために計画したものであり、上記に述べた通り、白血病の病態と免疫系との相互作用に関する臨床研究について網羅的に文献調査を行った結果、白血病患者から得られた知見に基づいて常微分方程式モデルを構築することができた。

当該研究に関する情報源（論文発表、学会発表、プレプリント、ホームページ等）

現時点では、予備的な結果も含めて研究成果の発表は行っていないが、現在、本研究において構築した常微分方程式モデルのダイナミクスについて明らかになった知見を論文としてまとめている。

研究会を開催した場合は、テーマ・日時・場所・参加者数を記入してください。

研究会は開催していない。

研究参加者一覧
氏名	所属機関
西山 義晃	金沢大学
三分一 史和	統計数理研究所