平成23（2011）年度　一般研究２実施報告書

課題番号	23−共研−2040		分野分類			統計数理研究所内分野分類			e
						主要研究分野分類			3
研究課題名	分子マーカーを用いたがん臨床試験のデザインに関する研究
フリガナ 代表者氏名	ヨシムラ ケンイチ 吉村 健一				ローマ字		YOSHIMURA KENICHI
所属機関	京都大学医学部附属病院
所属部局	探索医療センター
職　　名	助教
配分経費	研究費	40千円		旅　費		69千円		研究参加者数		3　人

研究目的と成果（経過）の概要

多くの癌種では、その分子的多様性から、治療効果は全患者に一様にではなく、一部の患者に限ってみられる。特定の分子経路を標的とする分子標的治療薬ではこの傾向がより顕著である。分子情報測定技術の発展により、治療効果や毒性の有無を分子マーカーによって予測し、患者単位で治療を最適化する医療（以下、個別化医療）の実現が望まれている。個別化医療の実現にあたって評価すべきものは治療と交互作用をもつ予測因子となる分子マーカーである。これまで予測因子として開発された分子マーカーには、大腸癌のCetuximab療法に対するK-ras変異等があるが、必ずしも系統的・効率的な開発モデルの下で得られていない。個別化医療が強く望まれている現状を踏まえると、より効率的な試験デザイン法、及び統計手法に対する需要は極めて大きいと考える。例えばFreidlinら(2001）及びJiangら(2007)は、これまで非定式下で行われていた予測因子解析をデザインに包含し、定式下で治療の主効果と交互作用を効率的に評価できる試験デザインを提案している。個別化医療の臨床開発に関する先行研究・適用事例等を整理し、「個別化医療の臨床開発モデル」の構築を試みることは重要性が高い。平成22年度には、「個別化医療の臨床開発モデル」に関する総説論文および原著論文の執筆に向けての論点整理を実施し、現在その結果に基づいて更なる整理を実施しているところである。
研究目的を達成するため、本研究では、ア）個別化医療に関する先行研究・適用事例等を整理し、実際の応用場面に即した問題点、要件整理を行い、イ）個別化医療の開発に係り、これまでに提案されている試験デザイン法を整理し、比較検討することによって、それぞれの特徴を整理し、ウ）これまでに提案されている試験デザイン法に関して実際に応用する上で必要となる拡張、及び対応する統計手法の新規開発を行う。
平成23年度は平成22年度の結果に基づき、以下の通り研究を進めた。
１）作成中の総説論文の具体的構成を完成し、投稿に向けての最終調整段階に入った。
２）ランダム化試験における治療効果予測マーカーのスクリーニング法の検討、治療効果予測マーカーの開発と検証を行う適応的デザインの性能評価、予測マーカーを用いたランダム化試験の比較検討についてそれぞれ具体的論点を整理し、研究を進めた。

当該研究に関する情報源（論文発表、学会発表、プレプリント、ホームページ等）

Matsui S, Noma H. Estimating effect sizes of differentially expressed genes for power and sample-size assessments in microarray experiments. Biometrics. 2011; 67:1225-35.

Matsui S, Noma H. Estimation and selection in high-dimensional genomic studies for developing molecular diagnostics. Biostatistics. 2011 Apr;12(2):223-33.

Matsui S, Simon R, Qu P, Shaughnessy J, Barlogie B, Crowley J. Developing and validating continuous genomic signatures in randomized clinical trials for predictive medicine (submitted)

Matsuoka H, Arao T, Makimura C, Takeda M, Kiyota H, Tsurutani J, Fujita Y, Matsumoto K, Kimura H, Otsuka M, Koyama A, Imamura CK, Tanigawara Y, Yamanaka T, Tanaka K, Nishio K, Nakagawa K. Expression changes in arrestin beta 1 and genetic variation in catechol-O-methyltransferase are biomarkers for the response to morphine treatment in cancer patients. Oncol Rep. 2012 May;27(5):1393-9.

Makimura C, Arao T, Matsuoka H, Takeda M, Kiyota H, Tsurutani J, Fujita Y, Matsumoto K, Kimura H, Otsuka M, Koyama A, Imamura CK, Yamanaka T, Tanaka K, Nishio K, Nakagawa K. Prospective study evaluating the plasma concentrations of twenty-six cytokines and response to morphine treatment in cancer patients. Anticancer Res. 2011 Dec;31(12):4561-8.

Katsuya H, Yamanaka T, Ishitsuka K, Utsunomiya A, Sasaki H, Hanada S, Eto T, Moriuchi Y, Saburi Y, Miyahara M, Sueoka E, Uike N, Yoshida S, Yamashita K, Tsukasaki K, Suzushima H, Ohno Y, Matsuoka H, Jo T, Suzumiya J, Tamura K. Prognostic Index for Acute- and Lymphoma-Type Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma. J Clin Oncol. 2012 Apr 2. [Epub ahead of print]

Yoshimura K, Nakayama T, Sekine A, Matsuda F, Kosugi S, Yamada R, Shimizu Y, Kanematsu A, Yoshimura K, Ogawa O; Nagahama Cohort Research Group. B-Type natriuretic peptide as an independent correlate of nocturnal voiding in Japanese women. Neurourol Urodyn 2012 (accepted).

Kataoka Y, Okabe H, Yoshizawa A, Minamiguchi S, Yoshimura K, Haga H, Sakai Y. HER2 expression and its clinicopathological features in resectable gastric cancer. Gastric Cancer 2012; Mar 14 (online publication).

Ikeda S, Yoshimura K, Onda T, Kasamatsu T, Kato T, Ishikawa M, Sasajima Y, Tsuda H. A combination of SCC-antigen, CEA, and CA19-9 predicts positive pelvic lymph nodes and parametrial involvement in early-stage squamous cell carcinoma of the uterine cervix. Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 2011 (accepted).

Imai S, Ito Y, Ishida T, Hirai T, Ito I, Yoshimura K, Maekawa K, Takakura S, Niimi A, Iinuma Y, Ichiyama S, Mishima M. Distribution and clonal relationship of cell surface virulence genes among Streptococcus pneumoniae isolates in Japan. Clin Microbiol Infect 2011;17:1409-14.

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対応する事項なし。

研究参加者一覧
氏名	所属機関
松井 茂之	統計数理研究所
山中 竹春	国立病院機構九州がんセンター